近日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊IMMUNITY（《免疫》）以封面文章形式發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所王琛課題組的[much]新研究成果。經(jīng)該論文報(bào)道，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白AMFR/INSIG1復(fù)合物能夠特異性調(diào)控由胞質(zhì)DNA刺激引發(fā)的固有免疫信號(hào)通路，并揭示STING引起下游TBK1激活的新穎的分子機(jī)制。

固有免疫是宿主防御病原微生物入侵的防線。宿主通過(guò)一系列胚系基因編碼的模式識(shí)別受體（PRR），例如Toll樣受體（TLR），RIG-I樣受體（RLR）以及DNA識(shí)別受體等，識(shí)別病原相關(guān)分子模式（PAMP），例如細(xì)菌的脂多糖與病毒的核酸等，從而感知病原菌的入侵，然后通過(guò)相關(guān)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，激活重要轉(zhuǎn)錄因子（核因子κB及干擾素調(diào)控因子），誘導(dǎo)I型干擾素（Type I Interferon）及炎癥因子的表達(dá)，同時(shí)誘導(dǎo)適應(yīng)性免疫反應(yīng)，[much]終清除病原菌。

DNA受體識(shí)別DNA后，將信號(hào)傳遞到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上一個(gè)節(jié)點(diǎn)分子STING，隨后STING迅速二聚化，從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)經(jīng)過(guò)高爾基體轉(zhuǎn)移到核外周小體上。有趣的是，TBK1也會(huì)同時(shí)聚集到核外周小體上。由DNA刺激驅(qū)動(dòng)的STING-TBK1復(fù)合物的聚集對(duì)于TBK1的激活是必需的，激活后的TBK1磷酸化IRF3，隨后IRF3發(fā)生二聚化，入核起始靶基因的表達(dá)。STING與TBK1同時(shí)聚集到核外周小體的分子機(jī)制不清楚，這也是當(dāng)前研究熱點(diǎn)之一。

在該課題組研究員王琛指導(dǎo)下，博士研究生王強(qiáng)、博士后劉星等采用蛋白質(zhì)組學(xué)的方法篩選并鑒定出AMFR/INSIG1為STING動(dòng)態(tài)復(fù)合物的組分。在E3泛素連接酶AMFR（autocrine motility factor receptor）或者INSIG1（Insulin induced gene 1）缺失的細(xì)胞中，由胞質(zhì)DNA刺激引發(fā)的、STING介導(dǎo)的抗病毒基因的表達(dá)顯著減少。與此一致的是，髓樣細(xì)胞中INSIG1特異性敲除的小鼠相比于野生型的小鼠更易受HSV-1病毒的感染。深入的分子機(jī)制研究表明，AMFR催化STING發(fā)生K27鏈型的泛素化修飾；此泛素鏈作為分子平臺(tái)招募TBK1，然后將TBK1轉(zhuǎn)移到核外周小體上。

近幾年來(lái)，王琛課題組在TLR，RLR以及DNA受體介導(dǎo)的固有免疫信號(hào)通路調(diào)控領(lǐng)域開(kāi)展了較系統(tǒng)性的研究，取得了階段性的研究進(jìn)展。發(fā)現(xiàn)了多個(gè)參與調(diào)控的新分子（UXT、Trim21、Herc5、Tom70、IFIT3、Cited2、MARCH5、SENP6等），分別調(diào)控信號(hào)通路的不同層面；揭示了磷酸化、泛素化、ISG15化、SUMO化等多種蛋白質(zhì)翻譯后修飾在固有免疫反應(yīng)信號(hào)通路中的調(diào)控作用。部分研究結(jié)果已經(jīng)發(fā)表在PLoS Pathog、J Cell Biol、J Immunol、Mol Biol Cell、Mol Cell Biol、Cell Res等雜志上。

在此工作的完成過(guò)程中，還得到了國(guó)內(nèi)多個(gè)課題組的支持和幫助，上述系列研究工作得到了國(guó)家科技部、基金委、中國(guó)博士后研究項(xiàng)目基金、中科院上海生命科學(xué)研究院博士后研究項(xiàng)目基金等機(jī)構(gòu)的經(jīng)費(fèi)支持。